Геронтологи пришли к выводу, что сроки жизнедеятельности организма человека составляют 120-150 лет. | ГК ТРИММ
27 Мая 2021

Геронтологи пришли к выводу, что сроки жизнедеятельности организма человека составляют 120-150 лет.

10.jpg

Работа опубликована в журнале Nature Communications:

Продольный анализ маркеров крови показывает прогрессирующую потерю жизнестойкости и предсказывает предел продолжительности жизни человека.

Nature Communications объем 12 , Номер статьи:  2765 ( 2021 ) Цитируйте эту статью

Мы пришли к выводу, что критичность, приводящая к концу жизни, является внутренним биологическим свойством организма, которое не зависит от факторов стресса и означает фундаментальный или абсолютный предел продолжительности жизни человека 120-150 лет.

Вступление

Старение проявляется как прогрессирующее функциональное снижение, ведущее к экспоненциальному увеличению распространенности 1 , 2 и частоты хронических возрастных заболеваний (например, рака, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и т. д.( 3 , 4 , 5 ) и смертности от конкретных болезней 6 . Большая часть нашего нынешнего понимания взаимосвязи между старением и изменениями физиологических переменных на протяжении жизни организма происходит из крупных перекрестных исследований 7 , 8 , 9 и привело к разработке все более надежных оценок «биологических часов» или «биологического возраста», отражающих возраст. -зависимые вариации маркеров крови 10, Метилирование ДНК (DNAm) состояния 11 , 12 или паттерны локомоторной активности 13 , 14 , 15 (см. 16 для обзора предикторов биологического возраста). Смертность от всех причин среди людей 17 , 18 и частота хронических возрастных заболеваний увеличиваются экспоненциально и удваиваются каждые 8 лет 3 . Однако обычно физиологические индексы и производные величины, такие как предсказания биологического возраста, изменяются от уровней, наблюдаемых в молодом организме, гораздо медленнее, чем можно было бы ожидать, исходя из ускорения смертности по Гомперцу.

Наиболее важные факторы, тесно связанные с возрастом, также известны как признаки старения 19 и могут быть, по крайней мере в принципе, фармакологически изменены. В дополнение к этому, по аналогии с устойчивостью экологических систем, динамические свойства, такие как физиологическая устойчивость, измеряемая как скорость восстановления после нарушений состояния организма 20 , 21, также были связаны со смертностью 22 и, таким образом, могут служить ранним предупреждающим признаком надвигающейся опасности для здоровья 23 , 24. Следовательно, требуется лучшее количественное понимание сложной взаимосвязи между медленной динамикой физиологического состояния, сопротивляемостью и экспоненциальным ускорением заболеваемости и смертности, чтобы обеспечить рациональный дизайн, разработку и клиническую проверку эффективных вмешательств против старения.

Мы рассмотрели эти теоретические и практические вопросы путем систематического исследования старения, колебаний состояния организма и постепенной потери устойчивости в наборе данных, включающем несколько общих анализов крови (CBC) за короткие периоды времени (несколько месяцев) у одного и того же человека. индивидуальная траектория старения. Отношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) и ширина распределения эритроцитов уже были предложены и охарактеризованы как биомаркеры старения 25 , 26 , 27 , 28 . Вместо того, чтобы сосредоточиться на отдельных факторах, чтобы упростить ситуацию, мы следовали 29 , 30и описал состояние организма с помощью единственной переменной, в дальнейшем называемой индикатором динамического состояния организма (DOSI) в форме логарифмически преобразованного предсказателя пропорциональной модели смертности от всех причин. Во-первых, мы заметили, что в раннем возрасте динамика DOSI количественно следует универсальной траектории онтогенетического роста  31 . После завершения фазы роста индикатор продемонстрировал все ожидаемые свойства биологического возраста, такие как связь с возрастом, множественная заболеваемость, нездоровый образ жизни, смертность и будущая частота хронических заболеваний.

В конце жизни динамика состояния организма, фиксируемая DOSI по индивидуальным траекториям старения, согласуется с динамикой стохастического процесса (случайного блуждания) на вершине медленного дрейфа старения. Увеличение вариабельности DOSI примерно линейно с возрастом и может быть объяснено увеличением времени восстановления состояния организма. Таким образом, последний является независимым биомаркером старения и характеристикой устойчивости. Наш анализ показывает, что время автокорреляции колебаний DOSI увеличивается (и, следовательно, скорость восстановления снижается) с возрастом от примерно 2 недель до более 8 недель для когорт в возрасте от 40 до 90 лет. Расхождение во времени восстановления в пожилом возрасте оказалось явлением на уровне организма. Это было независимо подтверждено исследованием дисперсии и автокорреляционных свойств уровней физической активности из другого продольного набора данных дневного подсчета шагов, измеренного с помощью носимых устройств. Мы выдвигаем аргументы, предполагающие, что такое поведение типично для сложных систем вблизи точки бифуркации (распада) и, таким образом, прогрессирующая потеря устойчивости с возрастом может быть динамическим источником закона Гомперца. Наконец, мы отметили путем экстраполяции, что время восстановления будет отличаться, и, следовательно, устойчивость будет в конечном итоге потеряна в критической точке в возрасте в диапазоне 120–150 лет, что указывает на абсолютный предел продолжительности жизни человека. Мы выдвигаем аргументы, предполагающие, что такое поведение типично для сложных систем вблизи точки бифуркации (распада) и, таким образом, прогрессирующая потеря устойчивости с возрастом может быть динамическим источником закона Гомперца. Наконец, мы отметили путем экстраполяции, что время восстановления будет отличаться, и, следовательно, устойчивость будет в конечном итоге потеряна в критической точке в возрасте в диапазоне 120–150 лет, что указывает на абсолютный предел продолжительности жизни человека. Мы выдвигаем аргументы, предполагающие, что такое поведение типично для сложных систем вблизи точки бифуркации (распада) и, таким образом, прогрессирующая потеря устойчивости с возрастом может быть динамическим источником закона Гомперца. Наконец, мы отметили путем экстраполяции, что время восстановления будет отличаться, и, следовательно, устойчивость будет в конечном итоге потеряна в критической точке в возрасте в диапазоне 120–150 лет, что указывает на абсолютный предел продолжительности жизни человека.

Полученные результаты

Полные анализы крови (CBC) чаще всего включаются в стандартные анализы крови и, таким образом, составляют большую общую подгруппу физиологических показателей, сообщаемых по UKB (471473 пациента, возрастной диапазон 39–73 лет) и наборам данных NHANES (72 925 пациентов, возрастной диапазон 1–1). 85 лет, описание полей данных см. В дополнительной таблице  1 ). Чтобы понять характер возрастной эволюции состояния организма, мы использовали удобный метод уменьшения размерности - анализ главных компонентов (PCA). Координаты каждой точки на рис.  1A получается путем усреднения первых трех оценок основных компонентов переменных CBC, преобразованных с помощью PCA, в сопоставимых по возрасту когортах в наборе данных NHANES. Средние точки следуют четко определенной траектории или потоку в многомерном конфигурационном пространстве, охватываемом физиологическими переменными, и четко соответствуют различным стадиям развития и старения организма.

11.jpg

A Графическое представление PCA для участников NHANES в возрасте 5–85 лет следует траектории старения, усредненной по возрастной когорте. Центры каждой последовательной возрастной когорты нанесены на первые три ПК. На траектории старения отчетливо видны три приблизительно линейных сегмента, соответствующие (I) возрасту <35 лет; (II) возраст 35–65 лет; (III) возраст> 65 лет.

B Средние значения индикатора динамического состояния организма (DOSI) (сплошная линия) и дисперсия (заштрихованная область) нанесены на график относительно возраста для всех участников исследования NHANES. Средняя линия показывает почти линейный рост после 40 лет. В более молодом возрасте зависимость от возраста иная и согласуется с универсальной кривой, предложенной общей моделью онтогенетического роста 31. Чтобы проиллюстрировать общий характер этой зависимости в раннем возрасте, мы наложили ее на кривую среднего веса в возрастных когортах той же популяции (пунктирная линия). Все значения приведены в нормализованном виде, как в 31 . Среднее значение DOSI для «наиболее ослабленных» («сложный индекс заболеваемости», CMI> 0,6) показано пунктирной линией.

C Распределение скорректированного по полу и возрасту DOSI в когортах участников NHANES с различными категориями заболеваемости относительно среднего значения DOSI в когортах «немощных» (1 диагноз или отсутствие диагноза, CMI <0,1). Обратите внимание, что функция распределения в группе «наиболее слабых» (более шести диагнозов, CMI> 0,6) показала наибольший сдвиг и глубокое отклонение от симметричной формы.

Качественно мы выделили три отличительных сегмента траектории старения, соответствующие (I) раннему взрослению (16–35 лет); (II) средний возраст (35–65 лет); и (III) пожилой возраст (старше 65 лет). Средний сегмент траекторий для женщин имеет дополнительное изменение направления, предположительно связанное с менопаузой, но мы оставляем его исследование для дальнейшей работы. Внутри каждого из отрезков траектория была примерно линейной. Это говорит о том, что в течение длительных периодов времени (возраста), вариации CBC, отличные от шума, могут быть описаны динамикой одной динамической переменной (степени свободы), отслеживающей расстояние, пройденное по траектории старения, и в дальнейшем именуемой DOSI.

Показатели заболеваемости и смертности экспоненциально растут с возрастом, и лог-линейная модель предиктора риска является хорошей отправной точкой для характеристики функционального состояния организма и количественной оценки процесса старения 15 , 29 . Соответственно, мы использовали модель пропорциональных рисков Кокса 32 и обучили ее, используя регистр смерти исследования NHANES, используя логарифмически преобразованные измерения общего анализа крови и переменную пола (но не возраста) в качестве ковариант. В общей сложности обучающая подгруппа включала участников в возрасте 40 лет и старше. Модель риска смертности дали одно значение логарифма отношения опасности для каждого субъекта и увеличение в полном возрасте от участников NHANES (рис.  1Б). Как мы увидим ниже, это была полезная и динамичная мера состояния организма, отныне отождествляемая с DOSI.

В раннем возрасте динамика состояния организма, конечно, не имеет ничего общего с увеличением смертности в позднем возрасте (т. Е. Старением), а скорее связана с онтогенетическим ростом. Соответственно, мы проверили, что состояние организма, измеренное DOSI, точно соответствует теоретической траектории массы тела, взятой из 31 :

x(t)=X left(1− left[1− left( fracx0X right) frac14 right]e frac−tt0 right)4.x(t)=X left(1− left[1− left( fracx0X right) frac14 right]e frac−tt0 right)4.

(1)

Здесь x - масса тела, или в линейном режиме любая величина, такая как DOSI, в зависимости от массы тела, t - возраст, t 0 - характерный временной масштаб, связанный с развитием, а x 0 и X - асимптотические уровни одинаковое имущество при рождении и в зрелом состоянии соответственно. Точки и пунктирные линии на рисе.  1 В представляют собой возрастные когорты в средней массе тела и траектория наилучшим образом подходит в возрастной группе в среднем уровней Dosi по формуле. ( 1 ) для тех же участников NHANES. Аппроксимация замечательно работает до возраста примерно 40 лет. Характерный временной масштаб из аппроксимации, t 0 = 6,8 года, почти точно совпадает со значением наилучшего соответствия в 6,3 года, полученным на основе соответствия траектории массы тела.

По мере увеличения размера тела метаболический выход на единицу массы замедляется, и организм достигает устойчивого состояния, соответствующего полностью выросшему организму. Изучение рис.  1B показывает, однако, что равновесное решение проблемы роста организма в долгосрочной перспективе оказывается нестабильным, а динамика состояния организма, измеренная с помощью DOSI, демонстрирует отклонения от стационарного решения после возраста ~ 40 лет.

Чтобы отделить последствия хронических заболеваний от безболезненного старения, мы проследили 33 и охарактеризовали состояние здоровья каждого участника исследования на основе количества диагностированных состояний здоровья индивидуума, нормализованного к общему количеству состояний, включенных в анализ, чтобы получить оценку « сложный индекс заболеваемости »(CMI) со значениями от 0 до 1. Список состояний здоровья, общих для исследований NHANES и UKB, которые использовались для определения CMI, приведен в дополнительной таблице  2 .

CMI можно рассматривать как удобную замену Индекса хрупкости, введенного в 34 , который является составным маркером, зависящим от распространенности 46 нарушений здоровья. В отличие от индекса хрупкости, CMI требует только тех переменных, которые доступны одновременно в NHANES и UKB. В NHANES, среди лиц в возрасте 40 лет и старше, корреляция между индексом хрупкости и CMI была довольно высокой (Пирсон г  = 0,64). Поэтому мы принимаем полуколичественное соответствие между CMI и индексом хрупкости и классифицируем участников UKB и NHANES в когорты лиц с возрастающим уровнем дряхлости в соответствии с CMI.

Множественная заболеваемость проявляется повышенным уровнем DOSI. Это можно легко видеть из разницы между твердой и пунктирными линиями на фиг.  1 В, которые представляют собой средства Dosi в когортах здорового ( «не-хрупкая», CMI <0,1) и «наиболее хрупким» (CMI> 0,6 ) Участников NHANES соответственно. В группах , стратифицированных за счет увеличения числа состояния здоровья диагнозов, нормализованное распределение значений Dosi (после регулировки с помощью соответствующих средних уровней в возраста и пола соответствием когорт здоровых субъектов) демонстрировали прогрессивный сдвиг и повышенную изменчивость (рис.  1 C и Дополнительный рис.  1 б для NHANES и UKB, соответственно).

И для NHANES, и для UKB наибольший сдвиг наблюдался в «наиболее слабой» (CMI> 0,6) популяции. Все более тяжелый хвост на верхнем конце распределения DOSI в этой группе характерен для примеси отдельной группы индивидуумов, занимающих прилегающую область в конфигурационном пространстве, соответствующем максимально возможным уровням DOSI. Следовательно, смещение DOSI от нулевого среднего (после соответствующих поправок на возраст и пол) должно было отражать долю «наиболее слабых» людей в когорте любого данного возраста. Это было подтверждено с использованием набора данных NHANES (рис.  2 A; r  = 0,83).

Рис. 2: Связь между индикатором динамического состояния организма (DOSI) и образом жизни, слабостью и рисками для здоровья.

12.jpg


Доля ослабленных лиц , сильно коррелирует с избыточным уровнем Dosi, то есть разница между Dosi индивида и его средняя и по полу и возрасту соответствует группе в «не-хрупкого» населения в NHANES.

 B  Экспоненциальная аппроксимация показала, что до возраста 70 лет доля «наиболее слабых» людей в популяции растет примерно экспоненциально с возрастом с константами скорости удвоения 0,08 и 0,10 в год в когортах UKB и NHANES, соответственно.

 C Распределение логарифмического соотношения рисков в сопоставимых по возрасту и полу когортах участников NHANES, которые никогда не курили, курили ранее, но бросили курить до момента участия в исследовании, или курили в настоящее время на момент исследования. Уровень DOSI повышен для нынешних курильщиков, в то время как он почти неотличим между никогда не курившими и бросившими курить (двусторонний тест Манна – Уитни p  > 0,05). Каждая прямоугольная диаграмма показывает центр (медиана) распределения, границы прямоугольной диаграммы показывают 25 и 75% процентили, а усы прямоугольной диаграммы показывают 5 и 95% процентили.

Доля «наиболее слабых» субъектов, оставшихся в живых, экспоненциально увеличивалась в каждом конкретном возрасте до тех пор, пока не был достигнут возраст, соответствующий концу периода здоровья. Характерные константы скорости удвоения для «большинства хрупкого» фракции населения были 0,087 и 0,094 в год в NHANES и UKB когортах, соответственно, в удобном согласии с принятым Гомперцем смертностью удвоения скоростью 0,085 в год 35 , рис.  2 Б .

Мы отмечаем, что распространенность заболеваний в когорте NHANES постоянно выше, чем в популяции UKB, хотя средняя продолжительность жизни сопоставима в двух странах. Это может быть следствием систематической ошибки при зачислении в UKB: анализ таблиц дожития в 36 исследованиях показывает, что испытуемые UKB пережили типичных жителей Великобритании.

Индикатор динамического состояния организма (ДОСИ) и риски для здоровья

У наиболее здоровых субъектов, то есть у тех, у кого не было диагностированных заболеваний на момент оценки, DOSI предсказал будущую частоту хронических возрастных заболеваний, наблюдаемых в течение 10-летнего периода наблюдения в исследовании UB (дополнительная таблица  2). В NHANES не было соответствующей информации. Мы проверили эту связь, используя серию моделей пропорциональных рисков Кокса, обученных предсказывать возраст начала / диагностики конкретных заболеваний. Мы заметили, что отношения рисков заболеваемости, связанные с DOSI, по сравнению с его средним значением в когортах, соответствующих возрасту и полу, были статистически значимыми предикторами, по крайней мере, для наиболее распространенных состояний здоровья (тех, которые имеют более 3000 случаев в популяции UKB). Величина эффекта (HR ≈ 1,03–1,07) была одинаковой независимо от того, было ли заболевание диагностировано первым у данного человека или последовало за любым количеством других заболеваний. Только эмфизема и сердечная недостаточность, которые, как известно, сильно связаны с увеличением количества нейтрофилов 37 , 38продемонстрировал особенно высокие ассоциации. Таким образом, мы делаем вывод, что DOSI является характеристикой общего состояния здоровья, которая повсеместно связана с рисками развития наиболее распространенных заболеваний и, следовательно, с окончанием периода здоровья, на что указывает начало первой заболеваемости (HR ≈ 1,05 для запись «Первая заболеваемость» в дополнительной таблице  2 ).

У наиболее здоровых «немощных» людей с укороченным жизнью образом жизни / поведением, таким как курение, DOSI также был повышен, что указывает на более высокий уровень риска будущих болезней и смерти (рис.  2 C). Примечательно, что в соответствии с динамической природой DOSI эффект курения оказался обратимым: хотя средние значения DOSI с поправкой на возраст и пол были выше у курильщиков, которые курили в настоящее время, по сравнению с некурящими, они не различались между группами людей, которые никогда не курили. курили и бросили курить (ср. 15 , 39 ).

Колебания физиологического состояния и потеря жизнестойкости

Чтобы понять динамические свойства колебаний состояния организма в связи со старением и заболеваниями, мы использовали два больших набора продольных данных, совместно называемых и доступных как GEROLONG, включая анонимную информацию о: (а) измерениях общего анализа крови от InVitro, крупнейшей российской клинической диагностики. лабораторные и (б) записи о физической активности, измеренные путем подсчета шагов, собранные с помощью бесплатного приложения для iPhone.

Срез объединенного набора данных общего анализа крови включал результаты анализа крови 388 мужчин и 694 женщин в возрасте 30–90 лет с полными анализами общего анализа крови, образцы которых брали 10–20 раз в течение более 3 лет (до 42 месяцев).

Информации о состоянии здоровья испытуемых GEROLONG не было. Следовательно, для измерений общего анализа крови мы использовали средний уровень DOSI, соответствующий «наиболее слабым» участникам NHANES и UKB, в качестве порогового значения для выбора «немощных» индивидуумов GEROLONG (141 мужчина и 266 женщин в возрасте 40–90 лет) для последующих анализ.

Разница между средними уровнями DOSI в группах людей среднего и старшего возраста была того же порядка, что и изменение DOSI в популяции в любом возрасте (см. Рис.  1 B). Соответственно, последовательные измерения общего анализа крови по индивидуальным траекториям старения выявили большие стохастические колебания физиологических переменных вокруг их средних значений, которые значительно различались между отдельными участниками исследования. Естественно, физиологические переменные в любой данный момент времени отражают большое количество случайных факторов, таких как проявление реакции организма на эндогенные и внешние факторы (как на рис.  2 C). Поэтому мы сосредоточились на статистических свойствах колебаний состояния организма.

Функция автокорреляции - это единственное наиболее важное статистическое свойство стационарного случайного процесса, представленного временным рядом x ( t ):

C( Deltat)= langle deltax(t+ Deltat) deltax(t) ranglet,C( Deltat)= langle deltax(t+ Deltat) deltax(t) ranglet,

(2)

где Δ t - временной интервал между последующими измерениями x , δ x ( t ) =  x ( t ) - 〈x〉t - отклонение x от его среднего значения, полученное усреднением 〈x ( t )〉t вдоль индивидуальная траектория (см., например, 40 ).

Автокорреляционная функция х  = Dosi усредненное по отдельным траектории в последующие возрастные когорты GEROLONG набора данных наносили на график против времени задержки на фиг.  3 А и экспонировались экспоненциального распада в течение времени масштабе ~ 2-8 недель в зависимости от возраста.

13.jpg

A Автокорреляционная функция C (Δ t ) колебаний индикатора динамического состояния организма (DOSI) в течение нескольких недель, усредненных в последовательных 10-летних возрастных когортах субъектов GEROLONG, показала постепенное возрастное ремоделирование. Экспериментальные данные и аппроксимация автокорреляционной функции показаны сплошными и пунктирными линиями соответственно. Корреляции DOSI теряются с течением времени Δ t между измерениями, и, следовательно, отклонения DOSI от его возрастной нормы быстрее достигают равновесного распределения у более молодых людей.

 B Автокорреляционная функция C (Δ t) колебаний отрицательного логарифма количества шагов в день в течение нескольких недель, усредненных в последовательных 10-летних возрастных когортах субъектов подгруппы GEROLONG Stepcounts, показали аналогичное постепенное возрастное ремоделирование.

 C Скорость релаксации DOSI (или обратное характеристическое время восстановления), вычисленная для последовательных сопоставленных по возрасту когорт из набора данных GEROLONG, уменьшалась приблизительно линейно с возрастом и могла быть экстраполирована до нуля в возрасте в диапазоне ~ 110–170 лет (при этом точка, происходит полная потеря устойчивости и, как следствие, потеря устойчивости состояния организма). Сплошные линии и заштрихованные области показывают линию соответствия линейной регрессии и ее доверительный интервал 95%.

 DОбратная дисперсия DOSI линейно уменьшалась во всех исследованных наборах данных, а ее экстраполированное значение исчезало (следовательно, отклонение расходилось) в возрасте от 120 до 150 лет. (« сложный индекс заболеваемости », CMI> 0,6). Сплошные линии и заштрихованные области показывают линию соответствия линейной регрессии и ее доверительный интервал 95%. Синие точки и линии показывают обратную дисперсию логарифмической меры общей физической активности (количество шагов в день, зафиксированных носимым акселерометром) для участников NHANES. Phenoage 29 , рассчитанный с использованием точного возраста и дополнительных параметров биохимии крови, также продемонстрировал связанное с возрастом уменьшение обратной дисперсии в популяции NHANES.

Экспоненциальный характер автокорреляционной функции является сигнатурой случайных процессов, следующих простому уравнению Ланжевена:C( Δ t ) ∼ exp( - ε Δ t )C(Δt)∼exp⁡(−εΔt)

δИкс˙= - ε δх + е( т ) ,δx˙=−εδx+f(t),

(3)

где обозначает скорость изменения флуктуаций δ x , ε - скорость релаксации или восстановления, а f - «сила», ответственная за отклонение состояния организма от равновесия.δИкс˙δx˙

Время затухания автокорреляционной функции (или просто время автокорреляции) обратно пропорционально скорости релаксации (восстановления) ε и характеризует временной масштаб, участвующий в уравновешивании состояния системы в ответ на внешние возмущения. Поэтому мы предлагаем использовать это количество как меру «устойчивости» организма, способности отдельного организма сопротивляться и восстанавливаться после воздействия физиологических или патологических стрессов 41 , 42 ).

Мы подогнали автокорреляционные функции DOSI, усредненные по индивидуумам, представляющим последующие сопоставимые по возрасту когорты, с экспоненциальной функцией временной задержки. Мы заметили, что скорость восстановления, полученная при подборе данных в последующих возрастных когортах, уменьшалась приблизительно линейно с возрастом (рис.  3 C). Экстраполяция к более старшему возрасту показала, что скорость уравновешивания и, следовательно, устойчивость постепенно теряется со временем и, как ожидается, исчезнет (и, следовательно, время восстановления изменится) в некотором возрасте ~ 120–150 лет).

Экспоненциальное затухание автокорреляционной функции - это не просто особенность индикатора состояния организма, рассчитываемого на основе общего анализа крови. Мы смогли использовать еще один набор продольных измерений с высоким разрешением ежедневного подсчета шагов, собранных носимыми устройствами. Измерения количества шагов были получены от пользователей фитнес-браслета (3032 женщины, 1783 мужчины в возрасте 20–85 лет). Количество измерений для каждого пользователя составляло от 30 дней до 5 лет.

В 15 мы заметили, что вариабельность физической активности (а именно, логарифм средней физической активности), которая является еще одним признаком старения и связана с возрастом и рисками смерти или серьезных заболеваний, также увеличивается с возрастом и, следовательно, может быть используется как индикатор состояния организма. Автокорреляционная функция уровней физической активности показывает уже знакомый экспоненциальный профиль и признаки потери устойчивости в последующих возрастных когортах, как показано на рис.  3 B.

Скорость восстановления, полученная из обратного времени автокорреляции из траекторий уровней физической активности, нанесена на график вместе со скоростями восстановления из DOSI, полученного из общего анализа крови, на рис.  3 C. Мы заметили, что скорости восстановления, выявленные колебаниями состояния организма, измеренными в очевидно несвязанных подсистемах организм (количество клеток крови и уровни физической активности) очень согласованы, оба уменьшаются в зависимости от хронологического возраста с одинаковой скоростью и, если экстраполяция верны, исчезают в том же предельном возрасте.

Уравнение ( 3 ) предсказывает, что дисперсия DOSI также должна увеличиваться с возрастом. Действительно, согласно решению уравнения Ланжевена с чисто случайной и некоррелированной силой, 〈f ( t  + Δ t ) f ( t )〉t  =  B δ (Δ t ) (где δ ( x ) - дельта- fucntion, а B - мощность стохастического шума), флуктуации x  = DOSI должны увеличиваться с возрастом, отражая динамику скорости восстановления: σ 2  ≡ 〈δ x 2〉 ~  B / ε .

Примечательно, что вариабельность DOSI действительно увеличивалась с возрастом в каждом наборе данных, оцениваемом в этом исследовании. Следуя нашим теоретическим ожиданиям относительно обратной связи между сопротивляемостью и колебаниями, мы построили график обратной дисперсии DOSI, рассчитанной в сопоставимых по полу и возрасту когортах, представляющих наиболее здоровых субъектов (см. Рис.  3 D). Опять же, экстраполяция показала, что, если тенденция сохранится в более старшем возрасте, изменчивость популяции будет неограниченно увеличиваться в возрасте ~ 120–150 лет.

Как и ожидалось, усиление колебаний переменных состояния организма с возрастом не ограничивается особенностями клинического анализа крови. На рис.  3 D мы построили график обратной дисперсии этой характеристики физической активности и обнаружили, что она линейно уменьшается с возрастом таким образом, что экстраполированная дисперсия расходится в той же критической точке в возрасте ~ 120–150 лет.

Чтобы продемонстрировать универсальность динамики состояния организма, мы проследили флуктуационные свойства Phenoage, другого лог-линейного предиктора смертности, обученного с использованием явного возраста, пола и ряда биохимических маркеров крови 29 . По своей природе PhenoAge - это еще один DOSI, созданный с использованием другого набора функций. К сожалению, нам не удалось получить достаточное количество людей со всеми соответствующими измерениями маркеров из набора продольных данных от InVitro. Соответственно, мы не смогли вычислить соответствующую автокорреляционную функцию. Однако мы смогли вычислить PhenoAge для субъектов NHANES и наблюдали увеличение вариабельности оценки PhenoAge в зависимости от хронологического возраста и возможное расхождение колебаний PhenoAge примерно в возрасте 150 лет.

Обсуждение

Одновременное расхождение времен восстановления состояния организма (критическое замедление на рис.  3 C) и увеличивающийся динамический диапазон колебаний состояния организма (критические колебания на рис.  3 D), наблюдаемые независимо в двух биологических сигналах, характерны для близости критическая точка 23 , 40 в некотором пожилом возрасте старше 100 лет. В этих обстоятельствах динамика состояния организма является стохастической и определяется изменением единственной динамической переменной (также известной как параметр порядка), связанной с критичностью 23 , 43. Правильная идентификация такой особенности требует массивных высококачественных продольных измерений и сложных подходов к авторегрессивным моделям. В аналогичном исследовании с участием переменных общего анализа крови стареющих мышей мы смогли получить точный предиктор, связанный с возрастом, риском смерти (и оставшейся продолжительностью жизни) и хрупкостью 44 . В этой работе мы изменили рассуждения и выбрали количественную оценку состояния организма с помощью лог-линейной пропорциональной оценки риска смертности, следуя 15 , 29 , 45.с использованием переменных общего анализа крови и физической активности. Этот по своей природе динамический количественный индикатор состояния организма (DOSI) увеличивался с возрастом, предсказывал предполагаемую заболеваемость возрастными заболеваниями и смертью и был повышен в когортах, представляющих типичный образ жизни, сокращающий продолжительность жизни, такой как курение, или проявление множественной заболеваемости.

Предиктор модели логарифмически-линейных рисков продемонстрировал нетривиальную зависимость от возраста также в раннем возрасте, то есть в возрастном диапазоне, при котором в наборе обучающих данных почти не было зарегистрировано событий смертности. Возрастная когорта в среднем Dosi увеличился , а затем достиг плато (рис.  1 В) в хорошем количественном соответствии с предсказаниями универсальной теории онтогенетического роста 31 . Соглашение между теорией и зависимость Dosi от возраста очень хорошо, и , следовательно , мы заставили поверить , что признаки «старения» траектории на рис.  1 , А , не являются случайными артефактами анализа данных.

Согласно теории, развитие любого организма является результатом конкуренции между производством новой ткани и деятельностью по поддержанию жизни. Общее количество доступной энергии масштабируется как дробная степень массы тела 3/4 в соответствии с универсальным аллометрическим законом Клейбера – Веста 46 , 47 . С одной стороны, потребность в энергии для поддержания организма увеличивается линейно по мере роста массы тела, и, следовательно, начальная избыточная метаболическая мощность стимулирует рост организма до тех пор, пока он не достигнет динамического равновесия, соответствующего состоянию зрелого животного.

Как видно на рис.  1 В, зрелых человеческом организме динамически неустойчивый в долгосрочной перспективе и отклонение от предсказаний теории онтогенеза роста подхватить медленно хорошо после того , как организм полностью сформирован. Динамика состояния организма, измеряемая DOSI в течение жизни, качественно выявляет по крайней мере три режима, отражающих рост, созревание и старение соответственно. Видимые этапы жизни хорошо соответствуют результатам многомерного PCA вариации CBC (рис.  1 A) в этой работе, а также паттернам ускорения / замедления физической активности из 15 . Каждое плечо траектории старения характеризуется определенным набором характеристик, прочно связанных с возрастом в сигнале.

Схематично представленные особенности продольной динамики состояния организма можно резюмировать с помощью следующей качественной картины (рис.  4 ). Вдали от критической точки (в более молодом возрасте) возмущения состояния организма можно рассматривать как ограниченные близостью к возможному стабильному состоянию равновесия в бассейне потенциальной энергии

A ). Первоначально динамическая устойчивость обеспечивается достаточно высоким барьером потенциальной энергии

B ), отделяющим этот бассейн устойчивости от неизбежно присутствующих динамически нестабильных областей

C) в пространстве физиологических параметров. Во время бассейна нестабильности состояние организма испытывает стохастическое отклонение от состояния метастабильного равновесия, которое постепенно смещается (см. Пунктирную линию D ) в процессе старения даже у успешно стареющих особей.

Репрезентативные траектории старения накладываются на ландшафт потенциальной энергии (вертикальная ось), представляя нормативные ограничения. Бассейн стабильности

A ) отделен от области неустойчивости

C ) барьером потенциальной энергии

B ). Старение приводит к постепенному уменьшению энергии активации и кривизны барьера, а также к экспоненциальному увеличению вероятности пересечения барьера. Стохастическая активация в динамически нестабильное (хрупкое) состояние связана с приобретением множественных заболеваний и верной гибелью организма. Белая пунктирная линия

D) представляет собой траекторию минимума бассейна притяжения. Примеры 1 (черная сплошная линия) и 2 (черная пунктирная линия) представляют индивидуальные стохастические траектории DOSI на протяжении всей жизни, которые различаются в зависимости от возраста первого диагноза хронического заболевания.

Рис. 4: Схематическое изображение потери устойчивости по траекториям старения.

14.jpg

Показанное здесь время автокорреляции характерного состояния организма (3–6 недель, см. Рис.  3 A) намного короче продолжительности жизни. Драматическое разделение шкал времени делает его весьма маловероятно , что линейное снижение силы восстановления измеряется скорость восстановления на рис.  3 С можно объяснить динамикой состояния организма , захваченных только изменением Dosi. Таким образом, мы заключаем, что прогрессирующее изменение геометрии бассейна притяжения отражает адаптацию флуктуаций DOSI к медленному независимому процессу, который является самим старением. С этой точки зрения, старение дрейф Dosi означает в когортах здоровых людей (как на рис.  1B) - это адаптивная реакция на уровне организма, отражающая, в среднем, возрастающий стресс, вызванный процессом старения.

Продольный анализ в этой работе показал, что состояние организма, измеряемое с помощью DOSI, следует стохастической траектории, управляемой в основном реакцией организма на непредсказуемые стрессовые факторы. В среднем за время жизни DOSI увеличивается медленно. Динамический диапазон колебаний состояния организма пропорционален мощности шума и обратно пропорционален скорости восстановления колебаний DOSI. Таким образом, состояние организма здоровых людей в любом возрасте описывается средним уровнем DOSI, изменчивостью DOSI и временем его автокорреляции. Вместе эти три количества составляют минимальный набор биомаркеров стресса и старения у людей и в принципе могут быть определены и изменены различными биологическими механизмами и терапевтическими методами.

Скорость восстановления DOSI характеризует колебания DOSI на временных шкалах от нескольких недель до нескольких месяцев, уменьшается с возрастом и, таким образом, указывает на прогрессирующую потерю физиологической устойчивости. Такое возрастное ремоделирование скорости восстановления ранее наблюдалось в исследованиях различных физиологических и функциональных параметров у людей и других млекопитающих. Например, у людей в последовательных 10-летних возрастных когортах 48 сообщалось о постепенном увеличении времени восстановления, необходимого после операции на макулярной области, и было показано, что возраст является значимым фактором для двенадцатимесячного выздоровления и продолжительности госпитализации после операции по перелому бедра 49 , 50 , аортокоронарное шунтирование 51 , острое растяжение связок латерального голеностопа 52. Модель на мышах предположила, что скорость заживления кожных ран также может быть предиктором долголетия 53 .

Устойчивость может быть измерена только непосредственно на основе высококачественных продольных физиологических данных. Framingham Heart Study 7 , Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study 54 и другие усилия привели к растущему количеству отчетов, включающих статистический анализ повторных измерений у одних и тех же людей, см., Например, 55 , 56 . Однако в большинстве случаев последующие выборки различаются годами, и, следовательно, время между измерениями значительно превышает время автокорреляции состояния организма, указанное здесь. Вот почему, насколько нам известно, связь скорости восстановления состояния организма и смертности остается в значительной степени неуловимой.

При стрессах потеря сопротивляемости должна приводить к дестабилизации состояния организма. Действительно, в достаточно гладком ландшафте потенциальной энергии, образующем область притяжения, энергия активации, необходимая для пересечения защитного барьера ( B ), уменьшается вместе с кривизной с той же скоростью, то есть линейно с возрастом. При переходе защитного барьера динамическая устойчивость теряется (см. Примеры траекторий 1 и 2 на рис.  4 , которые различаются возрастом перехода), и отклонения физиологических параметров развиваются бесконтрольно, что приводит к множественным заболеваниям и, в конечном итоге, смерть.

На уровне популяции активация такого хрупкого состояния вызвана стохастическими силами и происходит примерно в возрасте, соответствующем концу периода здоровья, который понимается как «выживаемость без болезней». Поскольку вероятность пересечения барьера является экспоненциальной функцией требуемой энергии активации (т. Е. Высоты барьера) 40 , слабая связь между флуктуациями DOSI и старением является динамическим источником экспоненциального ускорения смертности, известного как закон Гомперца. Поскольку оставшаяся продолжительность жизни человека в ослабленном состоянии коротка, доля ослабленных субъектов в любом данном возрасте пропорциональна скорости преодоления барьера, которая является экспоненциальной функцией возраста (см. Рис.  2 B).

Таким образом, окончание периода здоровья можно рассматривать как форму зарождения перехода 40 , соответствующего в нашем случае спонтанному формированию состояний хронических заболеваний из метастабильной фазы (здоровые организмы). В таком случае DOSI является параметром порядка, связанным с реакциями на стресс на уровне организма в более молодом возрасте, и играет роль «координаты реакции» перехода к ослабленному состоянию в более позднем возрасте. Все хронические заболевания и смерть в нашей модели происходят из-за динамической нестабильности, связанной с пересечением одного защитного барьера. Это, конечно, упрощение, и все же это предположение может естественным образом объяснить, почему смертность и заболеваемость основными возрастными заболеваниями экспоненциально растут с возрастом примерно с одинаковой скоростью 3 .

Сведение динамики медленного состояния организма к динамике одной переменной характерно для близости переломной или критической точки 23 . Таким образом, DOSI является свойством организма в целом, а не характеристикой какой-либо конкретной функциональной подсистемы или компартмента организма. Мы действительно наблюдали четкое соответствие между снижением скорости восстановления состояния организма (рис.  3 C) и дивергенцией дисперсии DOSI (рис.  3).D) из, казалось бы, несвязанных источников, таких как маркеры крови и переменные физической активности. Это, вероятно, является проявлением общего динамического происхождения значительной части колебаний различных биологических сигналов, начиная от маркеров крови (CBC и ковариаты PhenoAge) до уровней физической активности. Поэтому мы прогнозируем, что подобное расхождение дисперсии и увеличение времени автокорреляции будут обнаружены в будущих исследованиях с участием других маркеров, связанных с риском, включая часы DNAm.

Согласно представленной модели, в начале жизни динамика DOSI описывается простым уравнением Ланжевена. ( 3 ). Внешние стрессы (например, курение) или болезни вызывают возмущения, которые изменяют форму эффективного потенциала, что приводит к смещению положения равновесия DOSI. Например, средние значения DOSI в когортах людей, которые никогда не курили или бросили курить, неотличимы друг от друга, но значительно отличаются (ниже) от среднего DOSI в когорте курильщиков (рис.  2 C). Таким образом, влияние фактора внешнего стресса отражается изменением DOSI и обращается вспять, как только фактор удаляется.

Эти результаты согласуются с более ранними наблюдениями, предполагающими, что влияние курения на оставшуюся продолжительность жизни и на риски развития заболеваний в основном обратимы, когда курение прекращается задолго до начала хронических заболеваний 15 , 39 . Снижение риска рака легких после отмены курения 57 происходит медленнее, чем скорость выздоровления, представленная здесь. Это может свидетельствовать о том, что длительные стрессы могут вызывать трудно восстанавливаемые повреждения определенных тканей и, таким образом, оказывать длительное влияние на устойчивость.

В отсутствие хронических заболеваний, когда состояние организма динамически стабильно, повышение физиологических переменных, связанных с DOSI, указывает на обратимую активацию наиболее общих защитных реакций на стресс. Таким образом, умеренно повышенные уровни DOSI являются защитными реакциями, которые можно измерить с помощью молекулярных маркеров (например, С-реактивного белка), и влияют на общее физическое и психическое состояние здоровья 45. Мы также прогнозируем, что смерть предотвращается активацией в состояние с избыточным DOSI и потерей устойчивости. Чрезмерные уровни DOSI, наблюдаемые у пожилых людей, можно рассматривать как аберрантную активацию стрессовых реакций за пределами диапазона динамической стабильности. Таким образом, повышенные уровни и длительное время автокорреляции колебаний DOSI являются характеристиками хронических заболеваний и предсказывают смерть.

Мы предполагаем, что терапия, направленная на фенотипы, связанные со слабостью (например, воспаление), будет, таким образом, давать совершенно разные эффекты в здоровых и ослабленных популяциях. У здоровых людей, проживающих в районе бассейна устойчивости ( B ) (см.  4), вызванное лечением снижение DOSI быстро достигло бы насыщения в течение характерного времени автокорреляции и привело бы к умеренному снижению долгосрочного риска заболеваемости и смерти без изменения устойчивости. Технически это приведет к увеличению продолжительности жизни, хотя снижение риска для здоровья будет временным и исчезнет после прекращения лечения. Однако у ослабленных людей вмешательство может дать длительный эффект и уменьшить хрупкость, тем самым увеличивая продолжительность жизни, превышающую продолжительность здоровья. Этот аргумент может быть подтвержден лонгитюдными исследованиями на мышах, предполагающими, что состояние организма динамически нестабильно, флуктуации состояния организма экспоненциально усиливаются со скоростью, совместимой со временем удвоения уровня смертности,44 .

Возникновение хронических заболеваний в результате все более нестабильных колебаний состояния организма обеспечивает необходимый динамический аргумент в поддержку вывода закона смертности Гомперца в теории старения Стрелера – Милдвана 58 . В работах 59 , 60 авторы предположили, что экспоненциальный рост бремени болезней, наблюдаемый в Национальном обследовании здоровья населения Канады старше 20 лет, может быть объяснен возрастным снижением восстановления организма при постоянной скорости воздействия окружающей среды. стрессы.

Наше исследование предоставляет доказательства того, что в конце жизни в динамике состояния организма преобладают особенности, которые возникают из-за близости критической точки, соответствующей исчезающей устойчивости. Точные параметры, такие как максимальная продолжительность жизни, являются результатом экстраполяции, дающей оценку в диапазоне 100–150 лет. Вопросы о том, соответствует ли критическая точка определенному возрасту или даже достижима ли по реалистичной траектории, не слишком практичны: из-за наличия сильных стохастических сил большинство людей покидают бассейн притяжения, теряют устойчивость и распадаются на состояния, соответствующие хронические заболевания задолго до достижения конечного возраста. Следовательно, экстраполяция может служить для установления верхнего предела достижимого возраста или предельной продолжительности жизни.

Поэтому мы утверждаем, что потери жизнестойкости невозможно избежать даже у наиболее успешно стареющих людей, и, следовательно, это может объяснить очень высокую смертность, наблюдаемую в когортах сверхвековых лет, характеризующихся так называемым сжатием заболеваемости (позднее начало старения). -связанные заболевания 61 ). Формально такое состояние «нулевой устойчивости» в критической точке соответствует абсолютному нулю по шкале жизнеспособности в теории старения Стрелера – Милдвана, что представляет собой естественный предел продолжительности жизни человека. Мы также отмечаем, что в очень позднем возрасте, по мере увеличения вероятности потери устойчивости, должны возрасти и отклонения от закона смертности Гомперца. Недавний тщательный анализ человеческих демографических данных подтверждает этот аргумент и дает оценку ограничения продолжительности жизни в 138 лет 62..

Предлагаемое здесь полуколичественное описание старения и заболеваемости человека должно работать задолго до достижения максимального возраста и относится к классу феноменологических моделей. В то время как изменение состояния организма, измеряемого с помощью DOSI, можно связать с эффектами стрессов или заболеваний, представленный здесь анализ данных не дает никаких механистических объяснений прогрессирующей потери устойчивости. Стоит отметить, что недавнее исследование предсказывает максимальный предел продолжительности жизни человека от сокращения теломер 63, что согласуется с оценками, представленными здесь. Поэтому было бы интересно посмотреть, связана ли потеря устойчивости когорт людей или даже вызвана ли она потерей регенеративной способности из-за ограничения Хейфлика.

Близость критической точки, выявленная в этой работе, указывает на то, что кажущийся предел продолжительности жизни человека вряд ли будет улучшен терапиями, направленными против конкретных хронических заболеваний или синдрома слабости. Таким образом, никакое резкое увеличение максимальной продолжительности жизни и, следовательно, сильное продление жизни невозможно путем предотвращения или лечения заболеваний без прерывания процесса старения, основной причины лежащей в основе потери жизнестойкости. Мы не предвидим никаких законов природы, запрещающих такое вмешательство. Следовательно, дальнейшее развитие модели старения, представленной в этой работе, может стать шагом к экспериментальной демонстрации драматической терапии, продлевающей жизнь.

Методы

Наборы данных полного анализа крови

Данные NHANES CBC были получены из категории «Полный анализ крови с 5-частным дифференцированием - цельная кровь» лабораторных данных для исследований NHANES 1999–2014 гг. Соответствующие поля данных UKB CBC с соответствующими кодами базы данных перечислены в дополнительной таблице  1 . Доля образцов с отсутствующими (или заполненными нулями) данными CBC составляла <0,035% в любом изучаемом наборе данных, и эти образцы были отброшены. Дифференциальные процентные значения лейкоцитов переводили в количество клеток путем умножения на 0,01 × количество лейкоцитов. Все параметры общего анализа крови были преобразованы в логарифм и нормализованы до нулевого среднего и единичной дисперсии на основе данных участников NHANES в возрасте 40 лет и старше для дальнейшего проведения PCA и обучения модели пропорциональных рисков Кокса.

Шаг подсчитывает наборы данных

Записи о количестве шагов NHANES в минуту в течение 1 недели были получены из категории «Монитор физической активности» данных обследования для исследования NHANES 2005–2006 гг. Автокорреляция логарифмически преобразованных суточных подсчетов шагов была рассчитана с использованием данных устройств «Fitbit» 4532 пользователей в возрасте 20–80 лет (1601 мужчина и 2892 женщины).

Модель опасностей

Модель пропорциональных рисков Кокса была обучена с использованием данных NHANES 2015 Public-Use Linked Mortality. Мы использовали данные клинического анализа крови и данные последующего наблюдения, связанные со смертностью, доступные для 40 592 участников NHANES в возрасте 18–85 лет. Население NHANES в возрасте 40–85 лет было случайным образом разделено на обучающую (12 851 участник) и тестовую (12 883 участника) подгруппы. Модель Кокса была обучена с использованием обучающей подгруппы (6259 мужчин и 6592 женщины) с 2392 зарегистрированными случаями смерти в течение периода наблюдения до 2015 года (опросы 1999–2014 гг.). Компоненты CBC и биологическая половая метка были использованы в качестве ковариант.

Модель хорошо предсказала смертность от всех причин и дала значение индекса конкордантности CI = 0,68 и CI = 0,67 в подмножествах обучения и тестирования NHANES и CI = 0,65 в UKB (выборки собраны в 2007–2011 гг., 218 530 мужчин и 257 965 женщин в возрасте 39 лет). –75 лет, зарегистрировано 28 210 случаев смерти в период наблюдения до 2020 г.). Модель пропорциональных рисков Кокса использовалась в том виде, в котором она реализована в пакете «Линии жизни» (версия 0.25.1) на Python. Затем модель была применена для расчета отношения рисков для всех выборок в когортах GEROLONG, UKB и NHANES (включая лиц моложе 40 лет).

DOSI, определяемый как логарифмическое отношение рисков модели риска на протяжении всей рукописи) оказался одинаково хорошо связанным со смертностью в исследовании NHANES (HR = 1,43), используемом для обучения модели риска, и в независимом исследовании UKB (HR = 1.35; дополнительная таблица  2 ), который использовался в качестве набора данных для валидации.

Все анализы данных проводились в скриптах python 3.8 с использованием библиотек NumPy (версия 1.18.5), SciPy (версия 1.5.2) и Lifelines (версия 0.25.1).

Наиболее распространенные хронические заболевания и состояние здоровья

Мы количественно оценили состояние здоровья людей, используя сумму основных возрастных заболеваний (MCQ), с которыми им был поставлен диагноз, которые мы назвали CMI. CMI по духу похож на индекс хрупкости, предложенный для NHANES 33 . Мы не смогли использовать индекс слабости, потому что он был основан на данных анкеты и экзаменов, которые не соответствовали всем опросам NHANES. Кроме того, у нас не было достаточно соответствующих данных для набора данных UKB. Для определения CMI мы следовали 61и отобрали 11 основных заболеваний, тесно связанных с возрастом после 40 лет. В список состояний здоровья вошли рак (любой вид), сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, ишемическая болезнь сердца, сердечный приступ, сердечная недостаточность, инсульт или гипертония), диабет, артрит и эмфизема. Примечательно, что мы не включили деменцию в список заболеваний, поскольку она возникает в позднем возрасте и, следовательно, сильно недопредставлена в когорте UKB из-за ограниченного возрастного диапазона. Мы классифицировали участников, у которых было более 6 из этих состояний, как «наиболее слабых» (CMI> 0,6), а участников с CMI <0,1 - как «немощных». Данные NHANES для постановки диагноза с учетом состояния здоровья и возраста на момент постановки диагноза доступны в категории анкеты «MCQ».И холестерин »соответственно.

UK Biobank не предоставляет агрегированных данных по этим MCQ. Скорее, он предоставляет данные анкетного опроса (UKB, Категория 100074) и диагнозы, поставленные во время пребывания в стационаре в соответствии с кодами ICD10 (UKB, Категория 2002). Мы агрегировали данные самоотчетов и данные ICD10 (на уровне блоков), чтобы они соответствовали данным NHANES для передачи результатов между популяциями и наборами данных. Мы использовали следующие коды ICD10, чтобы охватить состояние здоровья в Биобанке Великобритании: гипертония (I10-I15), артрит (M00-M25), рак (C00-C99), диабет (E10-E14), ишемическая болезнь сердца (I20-I25). ), инфаркта миокарда (I21, I22), стенокардии (I20), инсульта (I60-I64), эмфиземы (J43, J44) и застойной сердечной недостаточности (I50).

В соответствии с нашими предыдущими наблюдениями в когортах NHANES и UKB, DOSI также увеличивался с возрастом в продольной когорте GEROLONG. Однако средний уровень DOSI, а также его популяционная дисперсия в любом возрасте были значительно выше, чем в контрольных «немощных» группах из исследований NHANES и UKB (см. Дополнительный рисунок  1 а). Эта разница, вероятно, отражает систематическую ошибку при регистрации: многие образцы крови GEROLONG были взяты у пациентов, посещающих клинические центры, предположительно из-за проблем со здоровьем. Это может объяснить, почему популяция GEROLONG в целом выглядела более слабой с точки зрения DOSI, чем контрольные когорты того же возраста из других исследований (дополнительный рисунок 1).а, сравните относительные положения сплошной синей линии и двух пунктирных линий, представляющих когорту GEROLONG и слабую когорту исследований NHANES и UKB, соответственно).

Сводка отчетов

Дополнительная информация о дизайне исследования доступна в  Резюме отчета об исследованиях природы, связанном с этой статьей.

Доступность данных

Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны на веб-сайте NHANES https://www.cdc.gov/nchs/nhanes , в UK Biobank. Процедура доступа к данным, описанная на https://www.ukbiobank.ac.uk / enable-your-research . Дополнительные данные доступны у соответствующих авторов по разумному запросу.

Рекомендации

  1. Митницкий А. и Роквуд К. Скорость старения: скорость накопления дефицита не меняется на протяжении взрослой жизни. Биогеронтология 17 , 199–204 (2016).

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar 

  1. Ю. Р., Ву, В. К., Люнг, Дж., Ху, С. К. и Ву, Дж. Хрупкость и ее факторы у пожилых людей: сравнение двух азиатских регионов (Гонконга и Тайваня). Int. J. Environ. Res. Общественное здравоохранение 14 , 1096 (2017).

PubMed Central Статья Google Scholar 

  1. Александр, З. и др. Идентификация 12 генетических локусов, связанных с продолжительностью здоровья человека. Commun. Биол. 2 , 1–11 (2019).

Статья Google Scholar 

  1. Подольский Д.И., Лобанов А.В., Крюков Г.В., Гладышев В.Н. Анализ геномов рака раскрывает основные особенности старения человека и его роль в развитии рака. Nat. Commun. 7 , 12157 (2016).

ОБЪЯВЛЕНИЯ CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar 

  1. Никколи, Т. и Партридж, Л. Старение как фактор риска заболеваний. Curr. Биол. 22 , R741 – R752 (2012).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar 

  1. Барзилай, Н. и Реннерт, Г. Обоснование задержки старения и предотвращения возрастных заболеваний. Rambam Maimonides Med. J. 3 , e0020 (2012).
  2. Доубер, Т. Р., Мидорс, Г. Ф. и Мур, Ф. Е. Младший. Эпидемиологические подходы к болезням сердца: исследование Фреймингема. Являюсь. J. Public Health Nations Health 41 , 279–286 (1951).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar 

  1. Sudlow, C. et al. Британский биобанк: ресурс открытого доступа для выявления причин широкого спектра сложных заболеваний среднего и пожилого возраста. PLoS Med. 12 , e1001779 (2015).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar 

  1. Brennan, P. et al. Исследования хронических заболеваний в Европе и потребность в интегрированных популяционных когортах. Евро. J. Epidemiol. 32 , 741–749 (2017).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar 

  1. Левин, М. Е. Моделирование скорости старения: может ли расчетный биологический возраст предсказать смертность более точно, чем хронологический возраст? J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Sci. 68 , 667–674 (2013).

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar 

  1. Hannum, G. et al. Профили метилирования по всему геному позволяют количественно оценить скорость старения человека. Мол. Cell 49 , 359–367 (2013).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar 

  1. Хорват, С. Возраст метилирования ДНК человеческих тканей и типов клеток. Genome Biol. 14 , R115 (2013).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar 

  1. Terrier, P. & Reynard, F. Влияние возраста на изменчивость и стабильность походки: поперечное исследование беговой дорожки у здоровых людей в возрасте от 20 до 69 лет. Пост походки. 41 , 170–174 (2015).

Статья Google Scholar 

  1. Tim, A. et al. Крупномасштабные данные о физической активности показывают неравенство активности во всем мире. Природа 547 , 336 (2017).

Статья CAS Google Scholar 

  1. Пырков Т.В. и др. Количественная характеристика биологического возраста и дряхлости на основании данных о двигательной активности. Aging 10 , 2973–2990 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar 

  1. Юлхава, Дж., Педерсен, Н.Л. и Хэгг, С. Предикторы биологического возраста. EBioMedicine 21 , 29–36 (2017).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar 

  1. Гомпертц, Б. Очерк анализа и обозначений, применимых к стоимости непредвиденных обстоятельств жизни. Филос. Сделка. Royal Soc. 110 , 214–294 (1820).

ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья Google Scholar 

  1. Makeham, WM О законе смертности и построении аннуитетных таблиц. Ассур. Mag. J. Inst. Актуарии 8 , 301–310 (1860).

Статья Google Scholar 

  1. Карлос, Л.О., Мария А., Б., Линда, П., Мануэль, С. и Гвидо, К. Признаки старения. Cell 153 , 1194–1217 (2013).

Статья CAS Google Scholar 

  1. Gijzel, SMW et al. Устойчивость в клинической помощи: использование потенциала выздоровления у пожилых людей. Варенье. Гериатр. Soc. 67 , 2650–2657 (2019).
  2. Whitson, HE et al. Физическая устойчивость у пожилых людей: систематический обзор и разработка новой конструкции. J. Gerontol. Серия А: Биомед. Sci. Med. Sci. 71 , 489–495 (2015).

Статья Google Scholar 

  1. GM, OR et al. Замедление выздоровления как общий маркер риска перехода острой степени тяжести при хронических заболеваниях. Крит. Care Med. 44. С. 601–606 (2016).

Статья CAS Google Scholar 

  1. Marten, S. et al. Сигналы раннего предупреждения для критических переходов. Nature 461 , 53–59 (2009).

Статья CAS Google Scholar 

  1. Marten, S. et al. Сложные системы: предвидение переломных моментов. Природа 467 , 411 (2010).

ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья CAS Google Scholar 

  1. Emanuela, C. et al. Отношение нейтрофилов к лимфоцитам: новый маркер, предсказывающий прогноз у пожилых людей с внебольничной пневмонией. Варенье. Гериатр. Soc. 65 , 1796–1801 (2017).

Статья Google Scholar 

  1. Озюрек Б.А. и др. Прогностическое значение отношения нейтрофилов к лимфоцитам (nlr) в случаях рака легкого. Азиатско-Тихоокеанский регион J. Рак Пред. 18 , 1417 (2017).

Google Scholar 

  1. Липпи, Г., Сальваньо, Г.Л. и Гуиди, Г.К. Ширина распределения эритроцитов в значительной степени связана со старением и полом. Clin. Chem. Труд. Med. (CCLM) 52 , e197 – e199 (2014).

CAS Google Scholar 

  1. Seyhan, EC et al. Распределение эритроцитов и выживаемость у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. J. Chron. Препятствовать. Легочный дис. 10 , 416–424 (2013).

Статья Google Scholar 

  1. Levine, ME et al. Эпигенетический биомаркер старения для продолжительности жизни и здоровья. Старение (Олбани, штат Нью-Йорк) 10 , 573 (2018).

Статья Google Scholar 

  1. Пырков Т.В. и др. Извлечение биологического возраста из биомедицинских данных с помощью глубокого обучения: слишком много хорошего? Sci. Отчет 8 , 5210 (2018).

ОБЪЯВЛЕНИЯ PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar 

  1. Уэст, Г.Б., Джеймс Х., Б. и Энквист, Б.Дж. Общая модель онтогенетического роста. Nature 413 , 628–631 (2001).

ОБЪЯВЛЕНИЯ CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar 

  1. Кокс, Д. Р. Регрессионные модели и таблицы дожития. J. Royal Statistical Soc.: Series B (Methodological) 34 , 187–202 (1972).

MathSciNet МАТЕМАТИКА Google Scholar 

  1. Rockwood, K. et al. Индекс хрупкости, основанный на накоплении дефицита, позволяет количественно оценить риск смертности у людей и мышей. Sci. Отчет 7 , 43068 (2017).
  2. Блоджетт, Дж., Теу, О., Киркланд, С., Андреу, П., Роквуд, К. Хрупкость у нханов: сравнение индекса хрупкости и фенотипа. Arch. Геронтол. Гериатр. 60 , 464–470 (2015).

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar 

  1. Гомпертц, Б. О природе функции, выражающей закон человеческой смертности, и о новом способе определения ценности жизненных обстоятельств. Филос. Сделка. Royal Soc. Лондон. 115 , 513–583 (1825).

ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья Google Scholar 

  1. Ганна, А. и Ингельссон, Е. 5-летние предикторы смертности в 498 103 британских участниках биобанка: проспективное популяционное исследование. Ланцет 386. С. 533–540 (2015).

PubMed Статья Google Scholar 

  1. O'donnell, R., D, B., Wilson, S. & Djukanovic, R. Воспалительные клетки в дыхательных путях при ХОБЛ. Thorax 61 , 448–454 (2006).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar 

  1. Bhat, T. et al. Отношение нейтрофилов к лимфоцитам и сердечно-сосудистые заболевания: обзор. Эксперт преподобный Ocardiovasc. Ther. 11. С. 55–59 (2013).

CAS Статья Google Scholar 

  1. Тейлор, Д.Х. младший, Хассельблад, В., Хенли, С.Дж., Тун, М.Дж. и Слоан, Ф.А. Преимущества отказа от курения для долголетия. Являюсь. J. Public Health 92 , 990–996 (2002).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar 

  1. Ландау, Л.Д., Лифшиц, Е.М. Физическая кинетика, Vol. 10. Курс теоретической физики (Баттерворт-Хайнеман, 1981).
  2. Хикс, Г. и Миллер, Р. Р. Физиологическая устойчивость. В « Устойчивость к старению» , 89–103 (Springer, 2011).
  3. Клинейнст, штат Нью-Джерси, и Хакни, А. Физиологическая устойчивость и влияние на здоровье. В « Устойчивость к старению» , 105–131 (Springer, 2018).
  4. Барзел Б. и Барабаши А. Л. Универсальность в сетевой динамике. Nat. Phys. 9. С. 673–681 (2013).

CAS PubMed Central Статья Google Scholar 

  1. Авчачев К. и др. Идентификация биомаркера старения на основе анализа крови путем глубокого изучения траекторий старения в больших наборах фенотипических данных мышей. Препринт на сайте  bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.01.23.917286 (2020).
  2. Пырков Т.В., Федичев П.О. Биологический возраст - универсальный маркер старения, стресса и слабости. В « Биомаркерах старения человека» , 23–36 (Springer, 2019).
  3. Kleiber, M. et al. Размер тела и обмен веществ. Хильгардия . 6. С. 315–353 (1932).

CAS Статья Google Scholar 

  1. Уэст, Г.Б., Джеймс Х., Б. и Энквист, Б.Дж. Общая модель происхождения законов аллометрического масштабирования в биологии. Science 276 , 122–126 (1997).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar 

  1. Kim, Y., Kim, ES, Yu, SY & Kwak, HW. Возрастные клинические исходы после операции на макулярной дыре. Retina 37 , 80–87 (2017).

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar 

  1. Мосси, Дж. М., Мутран, Э., Нотт, К. и Крейк, Р. Детерминанты выздоровления через 12 месяцев после перелома бедра: важность психосоциальных факторов. Являюсь. J. Public Health 79 , 279–286 (1989).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar 

  1. Коваль, К.Дж., Сковрон, М.Л., Ааронов, Г.Б. и Цукерман, Д.Д. Предикторы функционального восстановления после перелома бедра у пожилых людей. Clin. Ортопедия Родственная Res. 1 , 22–28 (1998).

Google Scholar 

  1. Артиниан, Н.Т., Дагган, К. и Миллер, П. Возрастные различия в характеристиках выздоровления пациентов после операции аортокоронарного шунтирования. Являюсь. J. Crit. Уход 2 , 453–461 (1993).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar 

  1. Томпсон, JY et al. Факторы прогноза для восстановления после острого растяжения связок бокового голеностопа: систематический обзор. BMC Musculoskeletal Disord. 18 , 421 (2017).

Статья Google Scholar 

  1. Янаи, Х., Будовский, А., Такуту, Р., Фрайфельд, В.Е. Связана ли скорость заживления кожных ран со старением или фенотипом долголетия? Биогеронтология 12 , 591–597 (2011).

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar 

  1. Бельский, Д.В. и др. Количественная оценка биологического старения у молодых людей. Proc. Natl Acad. Sci. 112 , E4104 – E4110 (2015).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar 

  1. Alpert, A. et al. Клинически значимый показатель иммунного возраста, полученный в результате многопланового продольного мониторинга. Nat. Med. 25 , 487 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar 

  1. Сара А. Личные маркеры старения и агеотипы, выявленные с помощью глубокого продольного профилирования. Nat. Med. 26 , 83–90 (2020).

Статья CAS Google Scholar 

  1. Tindle, HA et al. История курения на протяжении всей жизни и риск рака легких: результаты исследования сердца во Фреймингеме. J. Natl Cancer Inst. 110. С. 1201–1207 (2018).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar 

  1. Стрелер, Б.Л. и Милдван, А.С. Общая теория смертности и старения. Science 132 , 14–21 (1960).

ОБЪЯВЛЕНИЯ CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar 

  1. Митницкий А., Сонг X. и Роквуд К. Оценка биологического старения: происхождение накопления дефицита. Биогеронтология 14 , 709–717 (2013).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar 

  1. Митницкий А. и Роквуд К. Старение как процесс накопления дефицита: его полезность и происхождение. В перспективе системной биологии старения и здоровья , том 40, 85–98 (Karger Publishers, 2015).
  2. Андерсен, С.Л., Себастьяни, П., Дворкис, Д.А., Фельдман, Л. и Перлз, Т.Т. Продолжительность здоровья приблизительно соответствует продолжительности жизни многих людей сверх долгого возраста: снижение заболеваемости на приблизительном пределе продолжительности жизни. J. Gerontol. Серия А: Биомед. Sci. Med. Sci. 2012. Т. 67. С. 395–405.

Статья Google Scholar 

  1. Подольский Д.И. и др. Пейзаж долголетия через филогенез. Препринт на сайте  bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.03.17.995993 (2020).
  2. Виттемор К., Вера Э., Мартинес-Невадо Э., Санпера К. и Бласко М. А. Скорость укорочения теломер предсказывает продолжительность жизни вида. Proc. Natl Acad. Sci. 116 , 15122–15127 (2019).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar 

Информация об авторах

Принадлежности

  1. Gero PTE, Сингапур, Сингапур

Тимофей Пырков, Константин Авчачев, Андрей Е. Тархов, Леонид И. Меньшиков, Петр О. Федичев

  1. Сколковский институт науки и технологий, Москва, Россия

Андрей Евгеньевич Тархов

  1. Московский физико-технический институт, г. Долгопрудный, Московская область, Россия

Андрей Е. Тархов, Петр О. Федичев

  1. Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт", Москва, Россия

Леонид Иванович Меньшиков

  1. Комплексный онкологический центр Розуэлл-Парк, улицы Вязов и Карлтон, Буффало, штат Нью-Йорк, США

Андрей Васильевич Гудков

  1. Genome Protection, Inc., Буффало, штат Нью-Йорк, США

Андрей Васильевич Гудков

Информация для экспертной оценки  Nature Communications  благодарит Карен Бандин-Рош, Анджея Бартке и Мартена Шеффера за их вклад в экспертную оценку этой работы. Доступны отчеты рецензентов.

Открытый доступ Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 International License.