Оксидативный стресс- новое открытие в его регуляции. | ГК ТРИММ
Оксидативный стресс- новое открытие в его регуляции.
16 Августа 2022

Окислительный стресс — состояние дисбаланса между антиоксидантной и прооксидантной защитой организма, которое приводит к ряду воспалительных реакций и вызывает множество острых и хронических заболеваний. Как видно на схеме, окислительных стресс оказывает негативное влияние практически на все органы и ткани организма.

1515.jpg

Непосредственный вред организму оказывают свободные радикалы (СР) — молекулы или их части, имеющий неспаренный электрон на внешней атомной или молекулярной орбите. Ввиду представленных свойств свободные радикалы обладают высокой реакционной способностью, которая заключается в повреждении белков, нуклеиновых кислот и липидов биологических мембран клеток. Одними из самых распространенных СР являются АФК (активные формы кислорода— О2*-, NO* и др.), которые в норме непрерывно образуются в теле человека и необходимы для его правильного функционирования и образования АТФ основе всей энергетики клетки. Однако в большом количестве АФК уже причиняют вред.

В рамках своих научных изысканий исследователи применяли метод органокатализа — эта технология была разработана Бенджамином Листом и Дэвидом Мак Милланом, за нее они были награждены Нобелевской премией по химии в 2021 году. Методика основана на том, что небольшие органические молекулы могут служить катализаторами и вызывать химические реакции, не являясь при этом частью конечного продукта.

В своей работе научная группа изучала то, как ранее описанные молекулы катализатора связываются с белком OGG1 и влияют на его функцию в клетках.

Одна из молекул, TH10785, оказалась особенно интересной.

Низкомолекулярный белок активатор (полинуклеотидкиназа фосфатаза) позволяющий полностью расщеплять поврежденную цепь ДНК и потом полностью ее восстанавливать после оксидативного повреждения.

Выявлен новый путь восстановления ДНК, который имеет медицинское применение при лечении болезней легких, онкологических и нейродегенеративных (например болезнь Альцгеймера) и других болезней, связанных с окислительным стрессом.

Морис Мишель и др. шведские ученые из Каролинского института и SciLifeLab описывают механизм действия низкомолекулярного активатора, который связывается с активным центром 8-оксогуанин-ДНК-гликозилазы 1 (OGG1) и катализирует биохимическую реакцию, не обнаруженную в наивном белке.

Абстракт.

Окислительное повреждение ДНК распознается 8-оксогуаниновой (8-oxoG) ДНК-гликозилазой 1 (OGG1), которая вырезает 8-oxoG, оставляя субстрат для апуриновой эндонуклеазы 1 (APE1) и инициируя репарацию.Здесь мы описываем небольшую молекулу (TH10785), которая взаимодействует с аминокислотами фенилаланин-319 и глицин-42 OGG1, увеличивает активность фермента в 10 раз и вызывает ранее не описанную ферментативную функцию β, δ-лиазы.

345345.jpg

Структура белка OGG1

4984.jpg

Катализатор TH10785 (фиолетовый) белок человека OGG1 (серый)


TH10785 контролирует каталитическую активность, опосредованную азотистым основанием в своей молекулярной структуре.

В клетках TH10785 увеличивает рекрутирование OGG1 и репарацию окислительного повреждения ДНК. Это изменяет процесс репарации, который больше не требует APE1, а вместо этого зависит от активности полинуклеотидкиназы фосфатазы (PNKP1). Добавление катализатора позволило ферменту разрезать ДНК необычным способом, так что для работы ему больше не требуется белок APE1, как это бывает обычно, а нужен другой белок, называемый PNKP1.

«Когда мы вводим катализатор в фермент, то фермент становится в десять эффективнее и восстановлеивает окислительные повреждения ДНК, а значит, наделяется новой функцией — восстановительной.

Этот фермент, способный восстанавливать ДНК связанное со старением и различными заболеваниями, раком, ожирением, сердечно-сосудистыми заболеваниями, аутоиммунными заболеваниями и патологиями легких.

Разработка лекарств долгое время основывалась на поиске специфических патогенных белков и создании методов лечения, которые включают блокирование этих белков различными способами. Однако многие заболевания вызваны потерей или снижением функции белка, на которую нельзя воздействовать напрямую с помощью ингибиторов. Применение концепции добавления небольшой молекулы катализатора к белку для улучшения и изменения других белков приведет к тому, что модифицированные таким образом белки OGG1 смогут образовывать новые лекарственные средства от заболеваний, в которых основную роль играет окислительное повреждение. Новое открытие может привести к смене парадигмы в фармацевтической промышленности- новые функции белка будут генерироваться, а не подавляться ингибиторами.

Данная технология применима не только при производстве лекарств. Количество приложений практически неограниченно.

Источник

Запросить коммерческое предложение
Отправьте сообщение специалистам компании.