Определение геномов опухолей дает ключ к разгадке происхождения рака | ГК ТРИММ
Определение геномов опухолей дает ключ к разгадке происхождения рака
22 Апреля 2022

Самое крупное за все время исследование Хайди Ледфорд а раскрывает закономерности мутаций, которые могут определить причины рака.

1354468.jpg

Рис.1.Раковая клетка легкого и ее мутации, связанные с конкретными видами рака. Авторы и права: Энн Уэстон, EM STP, Институт Фрэнсиса Крика/Научная фотобиблиотека.

Проанализировав сотни миллионов мутаций, скрывающихся в геномах более 12 000 опухолей, исследователи определили закономерности изменений ДНК, которые могут дать ключ к разгадке генетических и экологических причин рака.

Мутационные следы

Каждая раковая клетка может содержать сотни тысяч мутаций, иногда более одного миллиона, но лишь немногие из них непосредственно способствуют развитию опухоли. В течение многих лет исследователи просматривали геномные данные в поисках факторов, вызывающих рак, в надежде определить новые методы лечения.

Многие оставшиеся «случайные» мутации также могут быть информативными. Некоторые агенты, вызывающие рак, создают характерные паттерны изменений ДНК.

 Ультрафиолетовый свет, например, может вызвать замену основания ДНК или нуклеиновой кислоты, называемой цитозином, на другую, называемую тимином, в определенных участках генома. Такие изменения часто встречаются при меланомах.

Крупнейшее ранее опубликованное исследование мутационных сигнатур было опубликовано в 2020 году и проанализировало около 5000 последовательностей полного генома из образцов опухолей, собранных в рамках международного проекта. 

В новом исследовании команда проанализировала более 12 000 геномов рака, собранных Национальной службой здравоохранения Великобритании в рамках проекта Genomics England 100 000 Genomes Project. Работа, которая включала исследование образцов из 19 типов опухолей, выявила десятки ранее неизвестных мутационных следов, некоторые из которых можно проследить до дефектов конкретных клеточных методов восстановления ДНК. Сложные тесты, которые измеряют уровни мутаций, представляют собой проблему в клинике.

5466841468486.jpg

Рис.2. Количество мутаций в клетках рака молочной железы может предсказать, как опухоль реагирует на иммунотерапию. Предоставлено: Стив Гшмайсснер/Science Photo Library

Обзор тысяч запущенных случаев рака предлагает способ определить те из них, которые с наибольшей вероятностью реагируют на революционные методы лечения, которые запускают иммунный ответ против опухолей. Но результаты показывают, насколько сложно будет превратить такой подход в надежное клиническое испытание. Опухоли с многочисленным количеством мутаций ДНК с большей вероятностью реагируют на иммунотерапию, чем рак с меньшим количеством мутаций, и приводят к более длительному выживанию людей, которые получают лечение. Это еще раз подтверждает гипотезу , что чем более генетически опухоль отличается от нормальной ткани, тем больше вероятность того, что иммунная система распознает и устранит ее. Так Люк Моррис, исследователь рака и врач из Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке, и его коллеги проанализировали данные о последовательностях ДНК для распространенных раковых заболеваний более чем 1600 человек, которые лечились с помощью иммунотерапии, называемой ингибиторами контрольных точек. Команда также проанализировала последовательности поздних стадий рака у более чем 5300 человек, которые не лечились ингибиторами контрольных точек. В исследовании рассматривались десять различных видов рака, включая меланому и рак молочной железы. Отмечается, что ингибиторы контрольных точек с большей вероятностью останавливали рост опухоли у людей с большим количеством мутаций, чем у людей с меньшим количеством мутаций, даже если не было доказано различий в выживаемости человека. Поясняем, что в 2011 году FDA одобрило новый вид иммунотерапевтического препарата. Yervoy (ипилимумаб), который связывается и блокирует белок «контрольной точки» под названием CTLA-4 и обычно действует как тормоз иммунной системы, предотвращая активацию Т-клеток. Белки контрольных точек удерживают клетки, чтобы они не атаковали нормальные ткани. Когда Ервой отпускает тормоз, Т-клетки могут уничтожать опухоли. Вторым белком является PD-1 Ю который взаимодействует непосредственно с раковыми клетками и , в отличие от CTLA-4, его ингибиторы могут быть более мощными и менее токсичными. Препарат ингибитор PD-1 — ниволумаб, производится нью-йоркской компанией Bristol-Myers Squibb с 2015 г.

В конечном итоге делается вывод, что при отборе пациентов для иммунотерапии потребуется сочетание характеристик, включая количество мутаций и информацию о концентрации каждого белка. 

Источник