Последние данные о нейрогенезе и лимбической системе мозга. Обзор данных литературы. | ГК ТРИММ
16 Января 2023

11.jpg

Расположение гиппокампа и других структур лимбической системы в человеческом мозге.

Две научные статьи с противоположными выводами появились с разницей всего в три недели и вновь пробудили интерес к дебатам о том, могут ли в мозге взрослых людей рождаться новые нейроны.

«Нервные клетки не восстанавливаются!», — многие с детства слышали это крылатое выражение и давно стали воспринимать его как непреложную истину. Уже почти сто лет бытует научное предубеждение, что все свои нейроны человеческий мозг получает сразу после рождения и с возрастом их количество только уменьшается. 

Однако в течение последних двадцати лет появились свидетельства, что у нескольких живых видов, в том числе у людей, нейроны могут рождаться даже во взрослом возрасте. Этот процесс получил название нейрогенеза. В последние десятилетия увеличивается количество публикаций, посвященных проблеме нейрогенеза в зрелом головном мозге. Речь в них идет о гиппокампе — одном из отделов мозга, который способен производить новые нейроны.

Значение этой проблемы гораздо больше, чем чисто теоретическое. От нее зависит, например, возможность избежать снижения когнитивных способностей при старении, лечение нейро-дегенеративных заболеваний и депрессии.

В исследованиях ученые использовали образцы мозга, которые взяли уже после смерти и исследовали с помощью метода иммунного окрашивания (immunostaining). Одно из них принадлежит Артуро Альварез-Буйле и Шону Сорельзу (Arturo Alverez-Buylla and Shawn Sorrells) из Калифорнийского университета Сан-Франциско и было опубликовано 15 марта 2018 в журнале Nature. Согласно ему, нейрогенез у взрослых происходит очень редко, если вообще имеет место.

Другое исследование, принадлежащее Мауре Больдрини и Рене Гену (Maura Boldrini and René Hen) и напечатанное 5 апреля 2018 в журнале Cell Stem Cell, содержит прямо противоположные выводы: нейрогенез происходит постоянно и с почти постоянным темпом в течение всей жизни человека.

Метод имунного окрашивания использует антитела, которые присоединяются к отдельным белкам и флуоресцентно светятся разными цветами. С помощью этого метода обе команды сфокусировали свое внимание на белках DCX и PSA-NCAM. Эти белки интересны тем, что в молодых нервных клетках они встречаются гораздо чаще, чем в старых. Кроме того, ученые исследовали один и тот же процесс — формирование воспоминаний в гиппокампе, в котором с легкостью могут принимать участие новые поколения нейронов.

Используя DCX и PSA-NCAM как индикаторы молодых клеток, Альварез-Буйле и Сорельз описали картину широкого нейрогенеза в мозге в пренатальный период и у новорожденных, который, однако, резко замедляется уже в конце первого года жизни. Более старший гиппокамп, в котором они увидели новые нейроны, принадлежал 13-летнему ребенку. Исследования, следовательно, подтверждает традиционное убеждение о том, что молодые нейроны не рождаются во взрослом мозге. Зато Больдрини и Ген обнаружили такие нейроны у 79-летнего человека.

Как практически одинаковые подходы могли дать такие противоречивые результаты? Одно отличие заключается в том, что Альварез и Сорельз использовали образцы, полученные не позднее, чем через 48 часов после смерти, а Больдрини и Ген — только через 26 часов. Эта разница может быть решающей, ведь предыдущие исследования на крысах показали, что DCX может распадаться уже через несколько часов после смерти.

Хотя обе команды использовали иммунное окрашивание, их подходы несколько отличались: Больдрини и Хен анализировали образцы у подростков и взрослых, поэтому могли не заметить изменений в раннем возрасте, которые прослеживали Альварез-Буйле и Сорельз. Кроме того, они использовали несколько иные линии аргументации для своих выводов: например, объем гиппокампа, не слишком отличается у молодых и пожилых людей. Теперь хотелось остановиться более подробно на составляющих лимбической системы мозга. Начнем с основного звена. Многие люди вероятно что-то слышали о гиппокампе. Это участок мозга, который служит важным центром памяти. В нем формируется кратковременная память и начинается ее превращение в долговременную.

Как и другие парные нервные структуры, он дублируется в каждом полушарии: две части связаны между собой нервными волокнами. Однако их принято называть в единственном числе: гиппокамп.

Одна из главных функций гиппокампа — это пространственное ориентирование, запоминание местности. Он содержит особые клетки, которые реагируют на окружающий ландшафт. Их называют нейронами места. Они реагируют на специфическое место и на переход из одного вида местности в другой, запоминая разнообразные «карты местности» и вспоминая их, когда человек возвращается туда, где уже когда-то побывал.

Гиппокамп — важнейший для формирования визуально-пространственных представлений отдел мозга. Интересно, например, что у старых лондонских водителей такси, которые в силу особенностей профессии обязаны запоминать бесчисленное количество извилистых улочек, размер гиппокампа увеличен, потому что именно он получает дополнительную тренировку (это установили исследования Maguire et. al., 2000).

Другой тип навигационных нейронов — grid-нейроны, или нейроны решетки — располагаются в энторинальной коре, которая считается частью гиппокампа. Они работают по принципу GPS-системы: разбивают пространство на шестиугольные фрагменты, делая его похожим на огромную решётку с точками координат. Они возбуждаются по очереди, пока индивидуум передвигается в пространстве. В отличие от нейронов места grid-клетки не запоминают местность, а просто задают систему координат, чтобы мозгу было удобно описывать конкретный ландшафт и собственные перемещения. За открытие пространственных нейронов американский нейробиолог Джон О'Кифи и норвежские исследователи Мэри-Бритт и Эдвард Мозеры получили Нобелевскую премию в 2014 году.

В энторинальной коре имеются и другие типы нейронов, отвечающие за ориентирование и запоминание: нейроны положения головы, нейроны границы, нейроны скорости движения, контекстно-зависимые нейроны, возбуждающиеся в зависимости от прошлого (ретроспективы) или ожидаемого будущего (перспективы).

Однако в мозгу редко встречаются структуры, которые специализируются исключительно на чем-то одном. Особенно если это такие сложные психические функции, как память. Гиппокамп здесь не исключение. Он включен в лимбическую систему: одну из самых древних структур мозга, которая отвечает также за эмоции и мотивацию. Лимбическая система включат в себя базальные ганглии, гиппокамп, миндалевидное тело, гипоталамус и гипофиз. Некоторые ученые считают, что к этой системе также относятся определенные области коры (например, поясная кора и островок). Гиппокамп — точнее, его передняя часть — активно участвует в управлении эмоциями.

22.jpg

Расположение префронтальной коры, гиппокампа и миндалевидного тела в мозге человека.

Срез гиппокампа крысы; нейроны зоны CA1 окрашены зеленым цветом, зоны CA3 — синим.

33.jpg

Фотографические и схематические диаграммы, показывающие активность нейронов в дорсальном и вентральном СА1 и СА3 гиппокампе крыс.

Теперь от подробного вступления переходим к интересному исследованию в Current Biology, опубликованному учеными из Университета Торонто. Анетт Шумахер (Anett Schumacher) и ее коллеги экспериментировали с поведением крыс. Исследовался конфликт «приближение — избегание».

Это стандартный психологический тест, когда нужно выбрать, ввязываться ли в какую-то стрессовую ситуацию или постараться ее избежать. Выбор зависит от того, насколько вам страшно в сложившихся обстоятельствах. Например, вас зовут в гости, но вы знаете, что встретите там очень неприятного человека. Но в гости все же хочется, и вы начинаете прислушиваться к себе. Сильно ли вы боитесь стресса и дискомфорта, который может произойти в ситуации нежелательной встречи?

Примерно так же реагируют и крысы. Они могут либо решиться на конфликт с другой крысой, либо уклониться от него.

Оказалось, что если у животных подавлять активность нейронов в зоне CA1 гиппокампа, они стараются конфликта избегать. Если же подавлять активность в другой зоне гиппокампа, в зоне CA3, то крысы, наоборот, смело ввязываются в схватку (т.е., в норме CA3 препятствует конфликтам, а CA1 — поддерживает их).

Обе эти зоны участвуют в обработке информации. Она идет от зубчатой извилины гиппокампа сначала в CA3, а потом из CA3 в CA1. Однако в том, что касается эмоций, CA3 и CA1 действуют противоположным образом: одна — за, другая — против конфликта.

Очевидно, в жизни человека обычно все решает баланс и пропорциональная активность обеих участков. Можно предположить, что если в поведении проявляется патологическая тревожность, если по любому, даже самому ничтожному поводу возникает сильный страх и нежелание что-либо делать, то причиной тому могут быть аномалии в работе гиппокампа.

Однако, прежде чем планировать тут какие-то новые методы лечения депрессий и хронических тревожностей, нужно более подробно изучить, как гиппокамп влияет на эмоциональную сферу у людей. Не менее интересно, как влияют друг на друга те функции гиппокампа, которые связаны с памятью, и те, которые связаны с эмоциями. Возможно, благодаря ему наши воспоминания делятся на приятные и неприятные.

Ранее считалось, что центром страха и оценки угроз является миндалевидное тело. Однако потом было установлено, что миндалина отвечает не только за тревогу, но и за другие эмоции, даже за чувство удовольствия. У хищников миндалевидное тело еще и управляет охотничьим поведением. Правое и левое миндалевидные тела отличаются по функциям. Так, электростимуляция правой миндалины вызывает преимущественно негативные эмоции, страх и грусть. Стимуляция левой — положительные (счастье, удовольствие).

При оценке опасности гиппокамп и миндалевидное тело работают слаженно. Как ваш мозг определяет, какое решение принять? Предположим, вы идете по лесу, тропинка сворачивает, и вы вдруг замечаете изогнутую линию на земле прямо под ногами, подозрительно напоминающую змею. Чтобы упростить сложный процесс, за несколько десятых долей секунды световое отражение от этого изогнутого объекта попадает в затылочную кору (ответственную за обработку визуальной информации) и преображается в наделенный смыслом образ.

После этого затылочная кора передает изображение этого образа в двух направлениях: к гиппокампу (он оценит, насколько этот объект связан с потенциальными угрозами или возможностями) и к префронтальной коре другим частям мозга (для более детального и требующего больше времени анализа).

Гиппокамп тут же на всякий случай сопоставляет образ с объектами из списка опасностей «сначала отпрыгни, потом подумаешь». В миндалевидное тело направляется сигнал с высоким приоритетом: «Осторожнее!». Миндалевидное тело, которое работает как встроенная в мозг сигнализация, передает сигналы общей тревоги в другие отделы мозга, а также специальный скоростной сигнал — нейронным и гормональным системам, участвующим в осуществлении реакции «бей или беги» (Rasia-Filho, Londero, and Achaval, 2000). И всего спустя секунду после того, как вы заметили на земле изогнутую форму, вы инстинктивно отпрыгнете от нее подальше.

Во время стрессовых реакций надпочечниковыми железами выделяется гормон кортизол. Он стимулирует миндалевидное тело и тормозит работу гиппокампа (который обычно тормозит миндалину). Кортизол увеличивает скорость стрессовых реакций. Известно, что кортизол и связанные с ним глюкокортикоидные гормоны ослабляют уже сформированные синаптические соединения в гиппокампе и тормозят формирование новых.

В этот момент репродуктивные системы отодвигаются на второй план — не время заниматься сексом, когда нужно убегать или прятаться. То же самое касается пищеварения: уменьшается выделение слюны, замедляется перистальтика кишечника, поэтому у вас могут появиться сухость во рту и неприятные ощущения в животе.

Когда событие расценивается как негативное, гиппокамп следит за тем, чтобы память о нем сохранилась для дальнейшего использования. «Обжегшись на молоке, дуют на воду» — эта поговорка прямо относится к его работе. Иногда такая бдительность бывает оправданной, но чаще она избыточна, и управляют ею реакции миндалевидного тела и гиппокампа, вызванные событиями из прошлого, вероятность повторения которых ничтожно мала. Тревога, которую вы ощущаете в результате, бесполезна и неприятна, она заставляет ваш мозг и тело слишком сильно реагировать на незначительные раздражители.

Воспоминание активируется благодаря тому, что масштабный набор нейронов и синапсов начинает работать по определенной схеме. Если вы вспоминаете что-то одно и одновременно думаете о другом (в частности, если одна из мыслей крайне приятна или неприятна), то миндалевидное тело и гиппокамп автоматически формируют ассоциацию между нейронными схемами, связанными с этими мыслями (Pare, Collins, and Pelletier, 2002). А после этого, когда воспоминание перестанет вами осознаваться, оно вернется в хранилище памяти вместе с новыми ассоциациями.

Кроме того, миндалевидное тело участвует в формировании имплицитной памяти (следов прошлого опыта, которые остаются за рамками сознательного восприятия). Оно становится активнее и все чаще придает имплицитным воспоминаниям оттенки страха, усиливая тем самым личностную тревогу (которая сохраняется независимо от ситуации). А гиппокамп — отдел мозга, играющий важнейшую роль в формировании эксплицитной памяти (ясных образов того, что действительно случилось).

Более того, гиппокамп — один из немногих отделов мозга, способный производить новые нейроны. Этот процесс называется нейрогенез. Он увеличивает открытость сетей памяти для нового обучения (Gould et al., 1999). А глюкокортикоидные гормоны препятствуют этом процессу, тем самым мешая гиппокампу формировать новые воспоминания.

Поэтому на работу гиппокампа влияет количество сахара в крови. Высокие показатели, нарушенная переносимость глюкозы (например, вследствие высокого потребления сахара в пище) изматывают гиппокамп и угнетают его функции. Это может приводить к когнитивным расстройствам в старости (Messier and Gagnon, 2000). Поэтому лучше избегать употребления рафинированного сахара, а также продуктов с его высокой концентрацией (особенно в сладких напитках).

Слишком чувствительное миндалевидное тело и ослабленный гиппокамп — плохое сочетание. Из-за этого негативный опыт может запечатлеться в имплицитной памяти со всеми искажениями и преувеличениями, которые дарит нам «разгоряченное» миндалевидное тело. В то же время точных эксплицитных воспоминаний у нас не останется. Мы почувствуем себя примерно так: «Что-то случилось, не знаю что, но я очень расстроен».

Этим можно объяснить, почему люди, пережившие травматический опыт, иногда дистанцируются от случившегося с ними, сохраняя при этом повышенную чувствительность к любым триггерам, напоминающим о произошедшем на бессознательном уровне. В менее экстремальных ситуациях несколько зарядов от перевозбужденного миндалевидного тела и ослабленный гиппокамп могут привести к ощущению легкого расстройства, сохраняющегося у вас большую часть времени без видимых причин.

Гиппокамп (точнее, его зубчатая фасция), по-видимому, является основной «кузницей» нейроцитов взрослого мозга, но производительность ее составляет всего лишь 500–1400 клеток в день, что несопоставимо с общей популяцией зрелых нейроцитов в головном мозге. По некоторым данным, потери этой популяции измеряются гораздо более внушительным числом — до нескольких десятков тысяч нейронов в сутки.

44.jpg

Существует противоречие: несмотря на низкую интенсивность нейрогенеза у взрослого человека, этот процесс, тем не менее, играет значительную роль в работе головного мозга и механизмах адаптации. Например, при депрессии снижается нейрогенез и уменьшается объем гиппокампа.

Молодые клетки в своей работе опираются на колоссальный опыт предшествующего онтогенеза. Есть данные о том, что эти клетки далеко мигрируют от места своего образования из клеток-предшественников. Это в чем-то повторяет высокоорганизованные процессы антенатального развития, когда тысячи миллиардов нейроцитов участвуют в делении, миграции, встраивании в свою нишу и окончательной дифференцировке.

Помимо гиппокампа образование новых нервных клеток у взрослых млекопитающих может происходить и в других структурах, среди которых субвентрикулярная зона (СВЗ) стриатума. Представляется, что это звенья одной системы, привязанной к путям миграции нейроцитов. СВЗ, как и гиппокамп, расположена вблизи желудочков мозга. В некоторых обстоятельствах (например, после ишемического инсульта у человека) нейрогенез происходит непосредственно в пораженной коре больших полушарий.

Недавно было показано, что у приматов новообразованные нейроны могут мигрировать из СВЗ в полосатое тело (стриатум), отвечающее за сложные двигательные реакции и формирование условных рефлексов.

В мае 2018 года в журнале Frontiers of Neuroscience было опубликовано исследование R. Adami и соавторов (Италия). В нем изучалось влияние на нейрогенез частичной обездвиженности у 4-месячных (т.е. взрослых) мышей. Их задние конечности лишались опоры путем особого метода подвешивания животных за хвост к потолку клетки, причем в остальном их двигательная активность не была ограничена. Они могли перемещаться по полу, передвигая передними лапками. Спустя две недели мыши умерщвлялись, их мозг исследовался и сравнивался с мозгом особей из группы контроля. Подсчитывалось число нейросфер (образований из нейрональных стволовых клеток — НСК) в субвентрикулярной зоне. Кроме того, эти клетки брались для культивации in vitro, при этом оценивалось время удвоения их популяции. Оказалось, что при частичной моторной депривации число делящихся клеток в субвентрикулярной зоне сокращается, а скорость их деления уменьшается. Кроме того, НСК, взятые от мышей с ограниченной подвижностью, не так быстро созревали, имели сниженную способность продуцировать лактат и нарушенную экспрессию генов по сравнению с группой контроля. Авторы предположили, что\ на свойствах популяции стволовых клеток сказывается уменьшение кровотока либо воспалительная реакция.

Работа R. Adami и соавторов подтвердила данные похожего по методологии исследования, проведенного на крысах более 10 лет назад. В отличие от своих предшественников итальянские ученые более четко обозначили возможную сферу клинического применения полученных результатов. В релизе, посвященном выходу данной статьи, Raffaella Adami и ее коллега Daniele Bottai подчеркнули, что им удалось показать значение сигналов от крупных мышц, в частности от мышц нижних конечностей, для поддержания здорового состояния центральной нервной системы. Полученные результаты объясняют, почему при переходе к вынужденному постельному режиму происходит быстрое усугубление таких неврологических заболеваний, как рассеянный склероз.

Изыскания в этой области особенно актуальны и в свете накопленных данных о роли физической активности при болезни Альцгеймера. При малоподвижном образе жизни вероятность возникновения данного заболевания повышается, причем это один из наиболее частых факторов риска. В отличие от многих других факторов его вполне можно исключить. А при уже развившейся клинической картине дозированные физические нагрузки способны уменьшить психиатрические и неврологические нарушения; в том числе достигается улучшение когнитивных показателей, менее выраженным становится снижение повседневной активности больных.

Практически одновременно со статьей R. Adami был опубликован труд S.F. Sorrells и соавторов (Nature, 2018), который, по мнению авторов, опровергает существование взрослого нейрогенеза у человека. Они изучили образцы посмертно сохраненных тканей человеческого головного мозга, а также материал, полученный при хирургическом лечении больных эпилепсией. При исследовании применялась особая методика выявления белков — маркеров молодых клеток. Вывод неутешительный: уже после рождения число новых клеточных элементов в головном мозге человека весьма мало, а после 13 лет такие клетки попросту не обнаруживаются, в том числе в гиппокампе. Из результатов работы вытекает еще один пессимистический вывод: раз нет сколь-нибудь выраженного обновления клеток в головном мозге взрослых людей, то результаты экспериментов, проведенных по этой теме на животных, не следует переносить на человека.

В развернувшейся после публикации статьи дискуссии один из ее вдохновителей и авторов Arturo Alvarez-Buylla заявил: «Сейчас уже нельзя утверждать, как раньше, что вы можете увеличить число своих нервных клеток, если займетесь бегом». В ответ на критику представленного в статье гистохимического метода S.F. Sorrells и соавторы указали, что методики, когда-то выявлявшие новые нейроциты у взрослых людей, тоже не лишены недостатков и, вероятно, представляют собой «ложноположительные результаты». На самом же деле способы обнаружения нейрогенеза в тканях мозга зрелых млекопитающих (включая специфические белковые маркеры) вполне заслуживают отдельного обсуждения.

55.jpg

Тем временем нейробиология продолжает развиваться в различных направлениях. Сравнительно недавно ученым из Университета Осаки (Япония) удалось вырастить из индуцированных полипотентных стволовых клеток аналог — относительно примитивный — человеческого глаза, состоящий из роговичного эпителия, самой роговицы и сетчатки. На первый взгляд, к обсуждаемой теме этот феномен не имеет прямого отношения. Однако в его основе лежат все те же процессы нейрогенеза, а кроме того, подобные работы не только несут сугубо научное содержание (орган зрения формально является структурной частью головного мозга), но и имеют непосредственное значение для клинической практики.

Еще одно событие, с одной стороны, существенно затормозило практически все медицинские исследования, а с другой — заставило представить проблему нейрорегенерации в совершенно новом ракурсе. Речь идет, конечно, о новой коронавирусной инфекции. Характер и особенности неврологических изменений при ней еще предстоит изучить. Тем не менее у нейробиологов стало одной заботой больше: у перенесших это заболевание может стать необходимым восполнение структурного дефицита нервной ткани. Ведь утрата обоняния — скорее всего, лишь одно из проявлений СОVID-ассоциированной неврологической недостаточности.

Более глубокому изучению механизмов регенерации нервной ткани могут способствовать и значительные успехи в нейровизуализации, достигнутые в том числе благодаря технологии 4D-моделирования. 

Возможно, ближайшие годы должны будут наконец показать, кто же прав в вопросе взрослого нейрогенеза — оптимисты или скептики. Здесь каждое новое свидетельство будет чрезвычайно ценным. Даже если последние окажутся правы, сегодня без той или иной формы нейропластичности нельзя представить функционирование головного мозга, особенно у человека.

Источники:

  1. Anett Schumacher, Franz R. Villaruel, Alicia Ussling, Sadia Riaz, Andy C.H. Lee. Ventral Hippocampal CA1 and CA3 Differentially Mediate Learned Approach-Avoidance Conflict Processing, 2018
  2. Richard Mendius, Rick Hanson. The Practical Neuroscience of Happiness, Love & Wisdom, 2009.
  3. https://medvedomosti.media/articles/neyrogenez-pro-et-contra/
  4. https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(18)30313-0

Запросить коммерческое предложение
Отправьте сообщение специалистам компании.